當42萬王莽軍逼近昆陽之時，昆陽城中的更始軍僅有八九千人。如何對付氣勢洶洶的強敵，更始農民軍意見開始時并不統一。有的將領認為敵我兵力眾寡懸殊，不易取勝，因而主張避免決戰，化整為零，先回根據地，再圖后舉。但劉秀則反對這種消極做法，主張集中兵力，堅守昆陽，遲滯、消耗王邑軍的兵力，掩護主力攻取宛城，然后伺機破敵。這時王邑的先頭部隊已逼近昆陽城北，在這緊急關頭，諸將同意了劉秀的建議。決定由王鳳、王常等率眾堅守城邑，另派劉秀、李軼等率13騎乘夜出城，趕赴郾縣、定陵一帶調集援兵。

　　王邑、王尋等人統率新莽軍蜂涌抵至昆陽城下，將其團團圍困。這時曾與綠林軍交過手，深知其厲害的嚴尤向王邑建議說：昆陽城易守難攻，而且更始農民軍主力正在宛城一帶，我軍應當繞過昆陽，迅速趕往宛城，先擊敗更始軍在那里的主力，屆時昆陽城即可不戰而下。然而王邑等人自恃兵力強大，根本聽不進這一適宜的意見，堅持先攻下昆陽，再進擊更始農民軍主力。于是動用全部兵力列營百余座，猛攻昆陽不已。并傲慢地揚言：“百萬之師，所過當滅，今屠此城，蹀血而進，前歌后舞，顧不快耶！”

　　40余萬王邑軍輪番向昆陽城發起進攻，并挖掘地道，制造云車，企圖強攻取勝。昆陽守軍別無退路，遂依靠城內人民的支持，合力抵抗，堅守危城，多次擊退王邑軍的進攻，予敵人以很大的消耗和挫折。

　　嚴尤眼見昆陽城屢攻不下，己軍日趨被動，遂再次向王邑建議：“圍城必須網開一面，使城中守軍逃出一部分到宛陽城下，去散布恐怖情緒，以動搖敵軍的軍心，瓦解敵軍的士氣。”可是剛愎自用的王邑依然未能采納。

　　劉秀等人抵定陵、郾縣后，說服不愿出兵的諸營守將，于六月初一率領步騎萬余人馳援昆陽。此時王邑軍久戰疲憊，銳氣早已喪失殆盡，這就為更始軍擊破它提供了機遇。

　　劉秀親率千余援軍步騎為前鋒，在距王邑軍二、三公里處列成陣勢，準備接戰。王邑、王尋等人自恃兵力雄厚，驕妄輕敵，只派出數千人迎戰。劉秀率眾奮勇進攻，反復猛沖，當場斬殺王邑軍數十人，取得了初戰的勝利，大大振奮了士氣。

　　這時候，更始起義軍主力已攻占宛城三日，但捷報還未傳到昆陽。劉秀為了鼓舞全軍士氣，動搖敵人軍心，便制造了攻克宛城的戰報，用箭射入昆陽城中；又故意將戰報遺失，讓王邑軍拾去傳播。這一消息一經散布，昆陽城中的守軍士氣更為高漲，守城更為堅決；而王邑軍則由于頓兵昆陽堅城，久攻不下，且聞宛城失陷，士氣更為沮喪。勝利的天平開始向起義軍這一邊傾斜了。

　　劉秀在取得初戰勝利后，又善于捕捉戰機，乘敵人士氣沮喪和主帥妄狂輕敵的弱點，精選勇士三千人，出敵不意地迂回到敵軍的側后，偷偷地涉過昆水（今河南葉縣輝河），向王邑大本營發起極其猛烈的攻擊。在此時王邑等人依舊輕視漢軍，未把劉秀放在眼里，同時又擔心州郡兵失去控制，遂下令各營勒卒自持，不準擅自出兵，而由自己和王尋率領萬人迎戰劉秀的沖殺。然而，王邑這一做法造成嚴重的惡果：在劉秀所率的精兵的猛烈進攻下，王邑手下的萬余人馬很快陷入被動挨打的困境、陣勢大亂。可諸將卻又因王邑有令在先，誰也未敢去救援，致使王邑軍敗潰，王尋也做了刀下之鬼。昆陽城內的守軍見敵軍主帥已脫離部隊，敵軍陣勢已亂，也乘勢及時出擊，內外夾攻，殺聲震天動地，打得王邑全軍一敗涂地。王邑軍的將卒們見大勢已去，遂紛紛逃命，互相踐踏，積尸遍野。這時又恰遇大風飛瓦，暴雨如注，滍水劇漲，王邑軍涉水逃跑而被淹死的不計其數，使得滍水為之不流，只有王邑、嚴尤等少數人狼狽逃脫，竄入洛陽。至北，昆陽之戰就在更始起義軍殲滅王莽軍主力，并盡獲其全部裝備和輜重的輝煌勝利中結束了。