建武九年（33年）正月，隗囂在憂憤交加中病死，部下立其次子隗純為王。劉秀采納來歙建議，再次發兵攻打隴西。

　　來歙、馮異諸將領兵沿渭水西進，擊破西蜀援軍，進圍落門（今甘肅武山東北）。到了次年十月，終于攻破落門，迫降隗純。歷時四年的隴西之戰宣告結束。

　　隴西平定后，公孫述割據的巴蜀便成為劉秀統一大業的最后一個障礙。劉秀再接再厲，決定對公孫述用兵。他針對公孫述東依三峽、北靠巴山、據險自守的軍事部署，制定了水陸并進、南北夾擊、鉗攻成都的作戰方略。派大將岑彭、大司馬吳漢率荊州諸軍由長江溯江西進，命大將來歙率隴西諸軍出天水，指向河池（今甘肅徽縣西北），相機南進。

　　建武十一年（35年）春，岑彭軍再克夷陵，突入江關（今四川奉節）。蜀軍田戎部退出三峽，入保江州（今四川重慶）。同年六月，北路來歙軍擊敗王元諸部，占領河池、下辨（今甘肅成縣），乘勝南進。在公孫述派人暗殺了來歙的情況下，北路漢軍改由馬成所指揮，繼續策應南路主力的行動。

　　岑彭軍進抵江州后，見江州城堅不宜強攻，遂留馮駿監視田戎，自率主力北上，攻占平曲（今合川西北）。漢軍的進展，極大地震動了公孫述，他急調王元軍南下增援，集結重兵于廣漢（今四川射洪南）、資中（今四川資陽北）一帶，保衛成都。又命候丹率軍2萬屯守寅石（四川江津境），阻擊漢軍，策應王元。

　　岑彭根據敵情變化，也適時調整了部署，分兵兩路進擊蜀軍。一路由臧宮率領，進據平曲上游，攻打蜀軍王元、延岑部；主力則由他本人率領，取道江州，溯江西上，攻占黃石，擊敗候丹軍。接著，倍道兼行，疾馳1000公里，攻克武陽（今四川彭山東），并出精騎閃擊蜀之腹地廣都（今成都南），逼近成都。與此同時，偏師臧宮溯涪江而進，襲擊蜀軍，殲敵萬余，迫使王元部投降，延岑敗逃成都。

　　公孫述困獸猶斗，又派人刺殺了岑彭，使漢軍暫時退出武陽，但這并未能挽救其覆滅的命運。漢軍人材濟濟，岑彭遇害，吳漢即接替他統領伐蜀諸軍。建武十二年正月，吳漢進抵南安（今四川東山），在魚腹津（今四川東山北）大敗蜀軍，繼而繞過武陽，攻取廣都。其他各路漢軍進展也很順利，馮駿軍攻占江州，臧宮軍連克涪縣（今四川綿陽東）、綿竹（今四川德陽北）、繁（今四川新都西北）、郫（今四川郫縣）等城。

　　吳漢取廣都后急于求成，率2萬將卒孤軍深入，直抵成都城外幾公里處立營。公孫述招募敢死之士，攻打吳漢。吳漢受挫，入壁堅守，閉營3日不戰，夜間突然撤走，與部下劉尚會合于江南。次日晨合力大破蜀軍。此后，吳漢與公孫述交兵于廣都、成都間，漢軍屢戰屢勝。建武十二年十一月，吳漢又與臧宮會師于成都近郊。公孫述大勢盡去，遂孤注一擲，于該月十七日貿然反擊漢軍，派延岑擊臧宮，自率數萬人攻吳漢。吳漢以一部迎戰蜀軍，待其疲憊困頓后，指揮精兵數萬突然出擊，大破蜀軍，公孫述負重傷身亡。次晨，勢窮力竭的延岑舉城投降。至此，劉秀徹底平定巴蜀，取得了統一戰爭的最后勝利。