建武三年三月，漢軍岑彭部迫降董沂，擊殺鄧奉。爾后漢軍消滅南陽劉玄余部，進(jìn)擊秦豐。秦豐堅(jiān)守黎丘（今湖北宜城西北），被困兩年始降。在這期間，占據(jù)夷陵的田戎曾率兵援救秦豐，但被岑彭擊敗，漢軍攻占夷陵，使之成為日后西進(jìn)的戰(zhàn)略要地。

　　在基本平定了南方地區(qū)后，劉秀采取“北守東攻”的戰(zhàn)略方針。在派遣耿弇、朱祐等入河北，向漁陽彭寵施加軍事壓力的同時(shí)，集中優(yōu)勢(shì)兵力進(jìn)攻東方割據(jù)勢(shì)力。建武五年（29年）二月，彭寵在漢軍進(jìn)攻面前，節(jié)節(jié)敗退，結(jié)果引起內(nèi)部分化，部將殺死彭寵，漢軍遂占領(lǐng)漁陽，統(tǒng)一了燕薊地區(qū)。

　　同年六月，劉秀親征東海郡（今山東郯城）董憲，將其大破于昌慮（今山東棗莊西），董憲退保郯（今山東郯城北）。漢軍吳漢部跟蹤追擊，于八月攻下郯城，全殲董憲主力，董憲逃往朐（今江蘇連云港南）。十月，劉秀遣大將耿弇進(jìn)擊張步，攻占祝阿（今濟(jì)南西）、鐘城（今濟(jì)南南），誘殺其大將費(fèi)邑，奪取了濟(jì)南郡（今山東濟(jì)南）、臨淄（今山東淄博東北）。張步為挽回?cái)【郑瑑A全軍號(hào)稱20萬反攻臨淄，耿弇以城為依托，誘敵開進(jìn)，然后出動(dòng)奇兵迂回襲擊張步軍，連戰(zhàn)皆捷，張步逃至劇（今山東昌樂西），走投無路，被迫降漢。建武六年正月，吳漢破朐，擊殺董憲。接著，漢軍又在舒（今安徽廬江西南）消滅獨(dú)據(jù)一方自立為天子的李憲。至此，漢軍在短短的4年中，將關(guān)東地區(qū)各個(gè)割據(jù)勢(shì)力全部鏟除。

　　關(guān)東地區(qū)的統(tǒng)一，有力地鞏固了東漢政權(quán)，為劉秀爾后擊滅隗囂、公孫述，奪占隴、蜀，贏得統(tǒng)一戰(zhàn)爭的最后勝利，奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

　　在從事關(guān)東統(tǒng)一之戰(zhàn)的同時(shí)，劉秀也展開了鎮(zhèn)壓赤眉農(nóng)民起義軍的行動(dòng)。

　　早在綠林軍攻占洛陽的時(shí)候，赤眉軍的勢(shì)力也進(jìn)入了中原地區(qū)。其首領(lǐng)不滿于更始政權(quán)所為，另立一幟，與以綠林軍為主體的更始政權(quán)相抗衡。建武元年（25年）九月，赤眉軍攻入長安，推翻了更始政權(quán)。

　　建武二年九月，占領(lǐng)長安的赤眉軍因糧秣不繼而西出隴東尋求出路，但結(jié)果為當(dāng)?shù)馗顡?jù)勢(shì)力隗囂所擊敗，只好折回關(guān)中。他們擊走乘虛盤據(jù)在那里的鄧禹軍，重新控制了長安。

　　由于后勤保障仍未獲得解決，赤眉軍再度陷入饑饉，并為地方豪強(qiáng)武裝所包圍。不久，被迫放棄長安，引兵東歸。劉秀為一舉撲滅赤眉軍，決定憑借崤函險(xiǎn)道，以逸待勞，以飽待饑，對(duì)赤眉軍實(shí)施截?fù)簟?/p>

　　為此，劉秀調(diào)兵遣將，改任馮異為主將，取代鄧禹，急速西進(jìn)，抵華陰（今陜西華陰西）阻擊赤眉軍，同時(shí)命令候進(jìn)、耿弇部集結(jié)，準(zhǔn)備會(huì)同進(jìn)剿。

　　馮異在華陰阻擊赤眉軍60余天后，于次年正月東撤至湖縣（今河南靈寶西北）與鄧禹部合兵。不久赤眉軍進(jìn)至這一帶，與漢軍相對(duì)峙。鄧禹邀功心切，迎戰(zhàn)赤眉軍。赤眉軍先佯敗，后反攻，大敗鄧禹軍，鄧禹僅率24騎逃回宜陽。馮異率軍相救，也被赤眉軍所擊敗。馮異逃至崤底，后收集散兵和當(dāng)?shù)睾缽?qiáng)武裝數(shù)萬人，與赤眉軍繼續(xù)交戰(zhàn)。二月，雙方大戰(zhàn)于崤底。戰(zhàn)前，馮異先派一部分士卒化裝成赤眉軍，潛伏于道旁。戰(zhàn)斗開始，馮異以少數(shù)兵力誘使對(duì)方進(jìn)攻，再以主力相拒，待赤盾軍攻勢(shì)減弱后，突發(fā)伏兵出擊。赤眉軍因無法辨認(rèn)敵我而陣腳大亂，潰退至崤底，8萬余人投降。接著，劉秀親率大軍，與先期部署的候進(jìn)、耿弇部會(huì)合，攔截折向東南的赤眉軍余部于宜陽（今河南宜陽西），予以全殲，赤眉軍首領(lǐng)樊崇等十余萬人投降。至此，劉秀終于將延續(xù)10年之久的赤眉農(nóng)民起義扼殺在血泊之中。

　　劉秀在鎮(zhèn)壓赤眉軍，削平關(guān)東群雄之后，西圖隴、蜀，統(tǒng)一全國就提到議事日程之上了。當(dāng)時(shí)，竇融據(jù)有河西，隗囂占據(jù)隴西，公孫述割據(jù)巴蜀。劉秀根據(jù)形勢(shì)，制定了由近及遠(yuǎn)、穩(wěn)住竇融、先隴后蜀、各個(gè)擊破的戰(zhàn)略方針，首先將兵鋒指向隗囂。

　　建武六年（30年）四月，劉秀正式發(fā)動(dòng)伐隴之役。遣耿弇等7將分兵進(jìn)攻隴坻（今隴山，陜西隴縣西北），隗囂居高臨下，以逸待勞挫敗漢軍攻勢(shì)。于是劉秀暫時(shí)轉(zhuǎn)攻為守，命大司馬吳漢赴長安集結(jié)兵力，以資策應(yīng)。同時(shí)爭取河西竇融出兵相助，使隗囂腹背受敵，并讓馬援煽動(dòng)隗囂部屬及羌族酋長附漢。隗囂見處境危急，遂向公孫述稱臣，聯(lián)蜀抗?jié)h。建武七年秋，隗囂得西蜀援兵后親率3萬大軍進(jìn)攻安定（今甘肅鎮(zhèn)原東南），另派一部進(jìn)攻汧縣（今陜西隴縣北），企圖奪取關(guān)中，但分別為漢軍馮異、祭遵部所擊敗。

　　隗囂的冒險(xiǎn)出擊，造成后方的空虛，為劉秀乘虛蹈隙、直搗隴西提供了機(jī)遇。建武七年春，劉秀派遣來歙率2000人出敵不備，伐木開道，迂回奔襲，占領(lǐng)隴西戰(zhàn)略要地略陽（今甘肅莊浪縣西南），隗囂大驚，即遣重兵數(shù)萬進(jìn)擊來歙，企圖奪回略陽。來歙與將士頑強(qiáng)堅(jiān)守，使隗囂頓兵挫銳于堅(jiān)城之下，有力地牽制了隗囂的主力。劉秀把握戰(zhàn)機(jī)，速派吳漢、岑彭、耿弇、蓋延諸將分兵進(jìn)擊隴山，占領(lǐng)高平（今寧夏固原），自己則率關(guān)東大軍親征隗囂。所到之處，隗囂的部隊(duì)土崩瓦解，隗囂本人敗逃西城（今甘肅天水西南）。漢將吳漢、岑彭跟蹤而至，兵圍西城數(shù)月。 隗囂大將王元率西蜀援兵趕到，才救出隗囂，共奔冀縣（今甘肅天水西北），漢軍也因糧盡撤兵。過后，隗囂雖然重占了隴西大部，但實(shí)力已遭重創(chuàng)，失敗乃是不可避免的事了。