建文三年（1401年）二月，朱棣率軍出擊，先后于滹沱河、夾河、真定等地打敗南 軍。接著，又攻下了順德、廣平、大名等地。戰爭已經進行了兩年的時間，南北交戰主要在河北、山東。燕軍雖屢戰屢勝，但南軍兵多勢盛，攻不勝攻，燕軍所克城邑旋得旋失，不能鞏固。能始終據守者，不過北平、保定、永平三府而已。正在朱棣為此而苦惱之際，南京宮廷里不滿建文帝的太監送來了南京城空虛宜直取的情報。朱棣手下謀士也勸朱棣勿攻城邑，越過山東，以迅速行動直趨金陵，金陵勢弱無備，必可成功。于是朱棣決定躍過山東，直搗金陵。朱棣據此決定舉兵南下，直指京城。

　　建文四年（1402年）正月，燕軍進入山東，繞過守衛嚴密的濟南，破東阿、汶上、鄒縣，直至沛縣、徐州，向南直進。而燕軍已過徐州，山東之軍才南下追截。四月，燕軍進抵宿州，與跟蹤襲擊的南軍大戰于齊眉山（今安徽靈璧縣境），燕軍大敗。雙方相持于淝河。在這次決戰的關鍵時刻，建文帝受一些臣僚建議的影響，把徐輝祖所率領的軍隊調回南京，削弱了前線的軍事力量，南軍糧運又為燕軍所阻截，燕軍抓住時機，大敗南軍于靈璧，僅俘獲南軍將領即幾百人。自此，燕軍士氣大振，南軍益弱。朱棣率軍突破淮河防線，渡過淮水，攻下揚州、高郵、通州（今江蘇南通）、泰州等要地，準備強渡長江。這時，朱棣之子朱高煦引番騎趕到，燕軍軍勢大振。

　　建文帝曾想以割地分南北朝為條件同燕王議和，被拒絕。六月初三，燕軍自瓜洲渡江，鎮江守將降城，朱棣率軍直趨金陵。十三日進抵金陵金川門，守衛金川門的李景隆和谷王為朱棣開門迎降。燕王進入京城，文武百官紛紛跪迎道旁，在群臣的擁戴下即皇帝位，是為明成祖，年號永樂。歷時四年的“靖難之役”以燕王朱棣的勝利而告終。

　　“靖難之役”歷時三年，前期作戰南軍連連敗藉。但自濟南保衛戰后，南軍主力屯駐德州，相機出擊，以遏燕軍。德州處在運河線上，南北交通便利，燕軍自河北南下，始終處在德州的監控之下。燕軍南攻時，南軍或自德州橫出斷其歸路，或襲擾其補給線，或乘虛北攻。所以，雖以朱棣之善用兵，南軍再未出現過戰爭初期的那種大的挫敗，燕軍勢力基本上被阻在山東以北。朱棣未克山東，故雖屢戰屢勝，激戰兩年半，卻始終未能打開局面。等到他越過山東，直趨金陵，半年時間便奪取了政權。

　　不過，朱棣撇下山東，徑直南下，實屬鋌而走險。南北朝時，劉宋皇帝劉義隆進攻北朝的魏國，而北魏以它的國力和北魏太武帝拓跋燾之雄才大略，在擊破劉宋黃河一線之軍后，開始兵分五路，大舉向南反擊，長驅江淮，兵臨瓜步，飲馬長江，當時北魏太武帝達到了震懾南朝的目的，而未敢渡江以爭江南。反觀，朱棣的這種戰術也只能在那時特殊的形勢下才有可能成功。自明初朱元璋殺功臣后，明廷已無堪與朱棣相匹敵的將才，所以朱棣南下才有恃無恐。其次，“靖難之役”在那個時代的觀念中，純屬一家一姓內部之爭，所以建文帝雖一再下詔“勤王”，但真正勤王者少，而歸順燕軍者多。不然，朱棣孤軍南下，建文帝只需堅守金陵，坐待四方勤王之師會合，山東方面則截斷燕軍的補給線和退路，那樣的話，朱棣處境勢必極其危險。因此，換上另一人，換上另一種背景，則斷不敢冒險采取這種戰術，置山東于不顧。

　　戰爭雖結束，與此相關的歷史卻在發展。燕王進京后，宮中起火，建文帝下落不明。有的說建文帝于宮中自焚而死，或云建 文帝由地道出亡，落發為僧，云游天下，傳說他于正統朝入居宮中，壽年而終。建文帝的真正下落已不可確考，成為明史上的一大懸案。

　　當上皇帝的朱棣，大肆殺戮曾為建文帝出謀劃策及不肯迎附的文臣武將。齊泰、黃子澄、景清等被整族整族地殺掉： “命赤其族，籍其鄉，轉相扳染，謂之瓜蔓抄，村里為墟。”有“讀書種子”之謂 的方孝孺，因不肯為朱棣撰寫即位詔書，九族全誅，這還沒完，又將其朋友門生作為一 族全部殺掉，十族共誅873人。這次清洗極為殘酷，共有數萬人慘死于朱棣的屠刀之下。

　　四年的“靖難之役”，給明初剛剛有所恢復的社會經濟以較大的破壞，而直接遭到戰爭踐踏的地區，破壞可為嚴重，史書上稱“淮以北鞠為茂草”，當為真言。